本講演では、講演者らが現在研究している内閣府／JST・ムーンショット目標２・「複雑臓器制御系の数理的包括理解と超早期精密医療への挑戦」プロジェクトおよびNEDO・「新世代脳型スパイキングリザバーとその実装技術の研究開発」プロジェクトの成果を紹介しながら、複雑系数理情報学からみたヘルスケアと疾病の早期警戒信号に関して論じる。まずはじめに、複雑系を対象とした数理モデル解析や数理データ解析の様々な手法を体系化した複雑系数理情報学の概要を説明する。次に、この複雑系数理情報学を用いて、健康状態と疾病状態の間を、予測医学・予防医学・未病医学でシームレスにつないで超早期診断・治療を目指す講演者らの研究構想を解説する。最後に、その構想を実現して社会実装するための人工光ニューラルネットワークなどの最先端ハードウェア技術を用いた新世代脳型AIの研究開発について紹介して将来を展望する。
In this plenary lecture, I discuss healthcare and early warning signals of diseases from a viewpoint of complex systems mathematical informatics, introducing results obtained from a Moonshot Goal 2 project on “Comprehensive Mathematical Understanding of the Complex Control System between Organs and Challenge for Ultra-Early Precision Medicine” and a NEDO project “ Research and Development on New Generation Brain-Inspired Spiking Reservoir and its Implementation Technology.” First, I explain complex systems mathematical informatics as integrated methodology of mathematical modeling analysis and mathematical data analysis for complex systems. Then, I summarize our research plan to connect between healthy states and disease states seamlessly through predictive, preventive and Mibyo medicine toward ultra-early diagnosis and treatment of diseases on the basis of the complex systems mathematical informatics. Last, I look ahead its social implementation and future with new generation brain-inspired AI to be realized by artificial optical neural networks and other advanced hardware technology.
演者が1999年に発見した血中タンパク質AIM（遺伝子名cd5l）は、慢性炎症を惹起・維持する生体由来の不要物・異物（生体ゴミ）の、貪食細胞による認識と除去を促進することで抗炎症・組織修復作用を有する。さらに、AIM自身が細胞内に取り込まれ、直接的な還元作用およびNrf2の活性化を通じて、細胞内の酸化ストレスを顕著に軽減することを見出し、AIMが細胞の外と内両方から細胞を保護することを明らかにした。こうしたAIMによる新しい細胞保護機構のコンセプトに基づき、我々は現在、重症の慢性腎臓病（CKD）に対する世界初の治療剤の開発を自ら主導しており、動物薬はすでに治験を終え承認審査中である。AIMの機能活性は、1か所の反応性システイン残基とC末端のカルシウム結合部位を含む荷電領域を介した、血中におけるIgM五量体との結合・解離によって構造的に制御されており、この制御が先天的に不具合であるネコ科の動物では、ほとんどの個体がCKDを発症し腎不全で死亡する。一方、IgMは通常自然に安定した五量体を形成するが、ある系統の哺乳類では数アミノ酸の違いでこの原則が崩れ不安定化することを見出した。そのためAIMとIgMの結合も不安定で、血中にIgM非結合型のAIMが高レベルで存在する。AIMにしてもIgMにしても、自身の機能や基本構造は正常に保たれているにもかかわらず、わずか数個の、機能的には重要でないアミノ酸に起因する結合相手との間の些細な構造的ミスマッチのために、本来あるべき複合体としての形や働きが崩れ、場合によっては個体を致死的な疾患に導く結果となるのである。本講演では、機能的分子による複合体の絶妙で完璧な構造の重要性に触れながら、新しい医療パラダイムの構築を目指したAIM創薬について紹介したい。
The circulating protein AIM (gene name cd5l), discovered by the author in 1999, has anti-inflammatory and tissue repair effects by promoting the recognition and removal of unwanted and foreign substances (called biological waste) of the body that trigger and maintain chronic inflammation. Furthermore, we found that AIM itself is taken up into the cell, significantly reducing intracellular oxidative stress inside cells through direct reduction and Nrf2 activation, revealing that AIM protects cells both from outside and inside cells. Based on such novel cell protective mechanism, we are currently leading the development of the world's first treatment for severe chronic kidney disease (CKD), and the animal drug has already completed clinical trials and is now under approval review. The functional activity of AIM is structurally regulated by binding and dissociation with IgM pentamers in the blood, using a single reactive cysteine residue and a charged area containing a calcium-binding site at the C-terminus. In cats where this regulation is congenitally impaired, most individuals develop CKD, with many dying of renal failure. On the other hand, IgM naturally forms a stable pentamer, but in certain mammalian lineage, the pentameric assembly appears instable and often fails, also resulting in unstable association between AIM and IgM, which provides high levels of IgM-free AIM in the blood. Hence, in these animals, although both AIM and IgM themselves are preserved normal structurally and functionally, a subtle structural mismatch with each other caused by only a few functionally unimportant amino acids impairs their original roles that depend on the form of the complex, sometimes leading to fatal diseases. Here, I would like to introduce AIM drug development towards creating a new medical paradigm, while discussing the importance of the completeness of the structure by multiple elements.